Cushing

Gerelateerde onderwerpen

Inleiding

Het syndroom van Cushing is een constellatie van klinische afwijkingen en wordt veroorzaakt door chronische hoge bloedspiegels van cortisol of verwante corticosteroïden. Cushing's disease is het syndroom van Cushing, dat het gevolg is van ACTH overproductie door de hypofyse, meestal secundair aan een hypofyse-adenoom. Typische symptomen zijn moon-facies en centrale obesitas met dunne armen en benen. De diagnose wordt gesuggereerd door langdurig conrticostroiden gebruik en de kliniek. Bevestiging geschiedt middels bloedonderzoek (een verhoogd serum cortisol). De behandeling is afhankelijk van de oorzaak.

 

Oorzaken

• Hyperfunctie van de adrenale cortex kan ACTH-afhankelijk of ACTH-onafhankelijk zijn. ACTH-afhankelijke hyperfunctie kan het gevolg zijn van i) hypersecretie van ACTH door de hypofyse; ii) ectopische ACTH-syndroom dwz secretie van ACTH door een niet-hypofyse gerelateerde tumor (kleincellig longcarcinoom of carcinoidtumor) of iii) exogeen ACTH.
• ACTH-onafhankelijke hyperfunctie is meestal het gevolg van i) therapeutische toediening van corticosteroïden of ii) adrenaline producerende adenomen of carcinomen. Zeldzame oorzaken zijn primaire gepigmenteerde nodulaire dysplasia (meestal bij adolescenten) en macronodulaire dysplasia (bij oudere patiënten).

 

Symptomen

De klinische symptomen zijn zer gevarieerd omdat het een systeemziekte betreft: toename van lichaamsgewicht, centrale obesitas met bufallo hump (vetophoping thv nek en rug), moonfacies met een plethorisch uiterlijk, huidafwijkingen (acne, atrofie, contusieplekken, striae) en hirsutisme. Sterke vermagering van de spieren en spierzwakte. Hypertensie, nierstenen, osteoporose, glucose-intolerantie, verminderde weerstand tegen infecties en geestelijke stoornissen (angststoornissen, insomnia, irritatie) komen frequent voor. Vrouwen hebben meestal menstruele onregelmatigheden. Bij vrouwen met bijniertumoren, kan een verhoogde productie van androgenen leiden tot hypertrichosis, tijdelijke kaalheid en andere tekenen van virilisme. Osteoporose met fracturen.

 

Diagnose

De diagnose wordt normaal gebaseerd op de karakteristieke symptomen. Bevestiging geschiedt door cortisolbepaling en beeldvorming.

• Meten van urine vrij cortisol (UFC), is de beste maat voor de urinaire excretie (normaal 20 tot 100 μ g/24 h [55,2-276 nmol/24 h]). UFC is bij Cushing vrijwel altijd verhoogd (UFC > 120 μ g/24 h (> 331 nmol/24 h)). Veel patiënten met lichtverhoogde UFC niveaus (tussen 100 en 150 μ g/24 h (276 en 414 nmol/24 h)) hebben weliswaar last van zwaarlijvigheid, depressie of polycysteuze ovaria, maar niet van het syndroom van Cushing. Grove verhoogde UFC (> 4 keer de bovengrens van normaal) heeft vrijwel zeker het syndroom van Cushing. Twee tot 3 keer normale collecties sluiten vrijwel zeker Cushing uit. Licht verhoogde concentraties vereisen in het algemeen verder onderzoek.
• Als de resultaten van bovengenoemde onderzoeken geen bevestiging geven, dient de nachtelijke plasmacortisol gemeten worden. Hiervoor is een ziekenhuisopname vereist. Cortisol varieert normaal van 5 tot 25 μ g/dl (138 tot 690 nmol/l) in de vroege ochtend (6 tot 8 uur) en daalt vervolgens geleidelijk tot <1,8 μ g/dl (<50 nmol/l) om middernacht. Patiënten met het syndroom van Cushing hebben af en toe een normaal ochtendcortisol, maar het cortisol daalt gedurende de dag niet, zodat dat het plasmacortisol op het meetpunt (middernacht) beduidend hoger is dan normaal en de totale 24-h cortisolproductie hiermee beduidend hoger is.
• Een andere methode is de dexamethason suppressietest. Hierbij wordt een bepaalde hoeveelheid dexamethason om 11:00 s' ochtends per os toegediend (1, 1,5 of 2 mg) en de volgende ochtend om 09:00 wordt de plasmaconcentratie van cortisol gemeten. In normale omstandigheden, veroorzaakt dexamethason een negatieve feedback op de ACTH-secretie, waardoor de ACTH-geïnduceeerde adrenale cortisolproductie wordt gereduceerd tot ≤ 1,8 μ g/ml (≤ 50 nmol / l). Patiënten met het syndroom van Cushing hebben vrijwel altijd een hoger niveau. Een meer specifieke maar even gevoelige test is het geven van dexamethason 0,5 mg per os 4 x daags durante 2 dagen.
• Bepaling van plasma-ACTH wordt gebruikt om de oorzaak van het syndroom van Cushing vast te stellen.
• Niet waargenomen ACTH-niveaus, zowel basaal als in reactie op toediening van corticotropin-releasing hormone (CRH), suggereert primaire bijnierinsufficiëntie.
• Hoge ACTH-niveaus suggereren een hypofysaire oorzaak.
• Provocerende testen helpen bij de differentiatie tussen de ziekte van Cushing en het ectopisch ACTH-syndroom, hetgeen zeldzamer is. Als reactie op hoge dosis dexamethason (2 mg po 4 x daags gedurende 48 uur) daalt het ochtendserum cortisol met > 50% in de meeste patiënten met de ziekte van Cushing maar zelden bij patiënten met het ectopisch ACTH syndroom. Omgekeerd stijgt respectievelijk ACTH en cortisol met > 50% en 20% als reactie op CRH (100 μ g IV) in de meeste patiënten met de ziekte van Cushing, maar zeer zelden in bij het ectopisch ACTH syndroom.
• Beeldvorming van de hypofyse wordt gedaan als de ACTH plasmaniveaus en de provocerende suggereren dat de hypofyse de veroorzaker is van Cushing. Gadolinium-versterkte MRI is zeer sensitief. Sommige microadenomen zijn tevens zichtbaar op de CT. Indien verdenking is op niet-hypofysaire ectopische ACTH-productie, dan is er tevens een indicatie voor hoge-resolutie CT van de thorax, pancreas en bijnieren of eventueel een PET-scan. Bij kinderen met de ziekte van Cushing, zijn hypofyse tumoren erg klein en kunnen meestal niet worden gedetecteerd met behulp van MRI. MRI heeft de voorkeur bij zwangere vrouwen ter voorkoming van het blootstellen van de foetus aan straling.

 

Behandeling

• Als de klinische verschijnselen ernstig zijn, is het te verdedigen om de hypersecretie van corticosteroïden te inhiberen (metyrapone 250 mg tot 1 g po 3 x daags of ketoconazol 400 mg po 1-3 x per dag). Dit wordt meestal gebruikt als "bridge-to-surgery".
• Hypofysetumoren, die buitensporig veel ACTH produceren kunnen curatief behandeld worden middels chirurgische resectie of radioherapie. Als er geen aanwijzing is voor een hypofysetumor op de beeldvorming, maar de oorzaak van Cushing waarschijnijk wel in de hypofyse is gelegen, dan is een totale hypofysectomy te verdedigen (met name bij oudere patiënten). Bij jongere patiënten wordt de hypofyse meestal bestraald (45 Gy). Verbetering treedt gewoonlijk op binnen 1 jaar. De belangrijkste complicatie bij bestraling van de kinderhypofyse is pubertas praecox (vervroegde puberteit). De reactie op bestraling heeft een aantal jaren nodig, maar de reactie bij kinderen is veel sneller.
• Bilaterale adrenalectomie is bestemd voor patiënten i) waarbij geen hypofysetumor aanwezig is en niet reageren op bovengenoemde therapeutica en ii) hypofyse hyperadrenocorticism, die niet reageren op hypofyse-exploratie (met mogelijk adenomectomy) en bestraling. Adrenalectomie vereist permanente suppletie van corticosteroïden.
• Het Nelson-syndroom doet zich voor wanneer het volume van de hypofyse toeneemt (tumorgroei) na het iotvoeren van een adrenalectomie omwille van Cushing. De successievellijke hypersecretie van CRH en andere hormonen, resulteert in hyperstimulatie van elanocyten en derhalve tot ernstige hyperpigmentatie. De vergroote hypofyse kan tevens een volumewerking op omliggende structuren hebben met desbetreffende symptomen (hoofdpijn, visiestoornissen). Het komt in ≤ 50% van de patiënten voor, die adrenalectomie ondergaan. Het risico op het syndroom van Nelson wordt waarschijnlijk verlaagd, indien de patiënt hypofysebestraling ondergaat. Hoewel bestraling de hypofysegroei kan onderdrukken, hebben veel patiënten ook een hypofysectomy nodig.
• Het ectopische ACTH-syndroom wordt behandeld door het verwijderen van de niet-hypofyse gerelateerde tumor, die voor de productie van de ACTH verantwoordelijk is. Maar in sommige gevallen kan de tumor uitgezaaid zijn en daardoor niet volledig verwijderd worden. Bijnierremmers, zoals metyrapone 500 mg po 3 x daags of 0,5 g mitotaan po 1 x daags (te verhogen tot een maximum van 3 tot 4 g/dag) kunnen hiertoe bijdragen.. Hierdoor worden ernstige metabole stoornissen, zoals hypokaliëmie, gecontroleerd.

Bron

• J. Wass & S. Shalet. Oxford Textbook of Endocrinology 1st Ed. 2002. Oxford University Press.

• D.G. Gardner &D. Shoback. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology 8th Ed. 2007. McGraw-Hill.

• K.L. Becker, J.P. Bilezikian, W.J. Bremner, W. Hung, C.R. Kahn, L. Loriaux, E.S. Nylén, R.W. Rebar, G.L. Robertson& R.H. Snider. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism 3rd Ed. 2001. Lippincott Williams & Wilkins.

Laatste update: 12-12-2016